ACTUALIDAD EN COVID-19


Update in COVID-19

Citation: Herrero S. Actualidad en COVID-19. The Journal of Pearls in Critical Care, Journal P CC. 2020 (1) Pag: 1-21 http://www.thejournalcritical.care (https://wp.me/p19kQl-Lt)

¿PORQUÉ EL VIRUS SARS-CoV2, SE SUPONE QUE HA NACIDO Y ESCAPADO DE UN LABORATORIO CHINO?

Verdad o ficción, bulo …
Foto aérea del China Centre for Virus Culture Collection, tomada por Héctor Retamal (AFP o Agencia francesa de periodismo) el pasado día 17 de Abril.

El China Centre for Virus Culture Collection, es un centro de 3000 metros cuadrados, que mantiene más de 1500 cadenas virales, con un Laboratorio P4 (patógenos clase 4 como el ébola). Este laboratorio de 42 millones de dólares fue hecho en 2015 y ya operando desde 2018. Además, este instituto tiene un Laboratorio P3 operando desde 2012. El Centro de virología de alta seguridad, se encuentra en la ciudad de Wuhan a pocos km del mercado de pescado y animales salvajes de “Huanan Seafood Wholesale Market” donde se supone apareció el brote de SARS-CoV2 y ha producido la enfermedad COVID-19 con más de 2,3 millones de casos y casi 160 mil muertes (19 Abril 2020) en todo el mundo.

¿Como empezó todo esto?
El brote de Coronavirus se dio a conocer dos días antes del año nuevo 2020. Entonces 4 pacientes con una neumonía de causa desconocida que no respondían a los antibióticos y un conjunto de datos que le aproximaba a una potencial fuente infectiva (el mercado de mariscos de Wuhan), los llevó a estar alertas por el parecido al brote de SARS-CoV (síndrome respiratorio agudo severo) que causó estragos en el sur de China en 2002 y 2003. Esto llevó al Dr. Li Wenliang, médico oftalmólogo del Hospital principal de Wuhan a dar un aviso de alarma entre sus alumnos a través de una red social (WeChat) y secundariamente condujo a su detención por promulgar información “rumorosa”.
Desde el brote a partir del conocimiento por la OMS el pasado 4 de Enero de 2020 en la que China había informado de 44 casos de una neumonía desconocida.
El día 7 de Enero logran identificar el virus como un nuevo coronavirus al que denominaron 2019-nCoV (aún no era nuevo año chino – “n” significa novel o nuevo – CoV denominación del Coronavirus. La OMS fue informada a partir del 11 al 12 de Enero, que todos los casos tenían en común una exposición en el mercado de mariscos “Huanan Seafood Wholesale Market” que no solo vende marisco sino todo tipo de animales salvajes para su consumo. A partir de aquí se descubre la secuencia genética del virus (de la que se parece en un 96% a la del virus SARS y del MERS-CoV, esta última delimitada al Oriente Medio (básicamente en Saudí Arabia).

Esa secuencia genética descubrió que “posiblemente” se encontrara en los murciélagos y secundariamente infectaran a otros animales del mercado que serían los que la transmitieran entre humanos.
Durante bastante tiempo no se ha llegado a encontrar el huésped intermediario que llegaría al humano para que este virus fuera llamado zoonótico, lo que ha dejado unas dudas en cuanto a su origen.
Figura 2. Reservorio, huésped intermedio y transmisión humana en los diferentes Coronavirus

Diez días después 581 casos confirmados, 95 pacientes graves y 17 muertos principalmente en la provincia de Hubei, lo que llevó a aparecer el miedo y el caos, obligando ante el rápido avance de número de casos a tomar medidas extraordinarias como el completo cierre de la ciudad de Wuhan con 11 millones de personas y de la provincia de Hubei y aledaños con un total de 58 millones de personas el pasado 23 de Enero (un día antes del inicio de las festividades del Año Nuevo Chino). El año nuevo chino mueve en torno a centenares de millones de chinos entre el continente chino y muchos de ellos también fuera del país.
El número de casos comenzó a incrementarse rápidamente y en 18 días tras el aviso a la OMS, un total de 11953 casos confirmados, de los cuales eran graves 1795 ya había causado 259 muertes. La alarma llevó a la paralización de la actividad económica y social de China, así como a un aislamiento internacional a través de multitud países y la prohibición de vuelos desde y hacia China.
La metodología de contaje de los responsables de la salud en Hubei se basaba en casos confirmados con las pruebas del RT-PCR (test del ácido nucleico) que se puede realizar mediante la toma de un hisopo (swap) de las secreciones respiratorias (nariz y garganta), lo que añade un mayor potencial de riesgo de contagio entre los profesionales de la salud.
Estos casos confirmados, pero con síntomas leves son enviados a casa en cuarentena estricta. Luego se habla de casos sospechosos (aquellos con síntomas como febrícula (>37,2ºC), tos,

estornudos, etc., pero no confirmados por test), casos severos (aquellos con síntomas comunes, pero con dificultad para respirar, necesidad de oxigenoterapia y precisan ser hospitalizados). Por último, los casos críticos aquellos graves que precisan soporte en las unidades de cuidados intensivos.
Además, se realizaban rastreos de la población (entonces más de 600.000) y aquellos que permanecían en observación médica (120.000) junto a aquellos que se liberaban de la observación y los casos curados y dados de alta.
La OMS, en medio de esta epidemia denomina la enfermedad producida por el virus Coronavirus SARS-CoV2 como COVID-19 (Coronavirus infection disease 2019).
El conteo de incremento era imparable, aunque desde los medios oficiales se mencionaba la baja mortalidad de este (escasamente un 2,1%). Un mes después (12 de febrero) la Comisión Nacional de Salud de la República Popular China, junto con estadísticos y autoevaluaciones de expertos idearon que era mejor modificar el conteo añadiendo los casos confirmados clínicos debido a que observaron que pacientes con test Negativo presentaban diagnóstico de neumonía a través de la prueba de la tomografía axial computarizada (TAC) del pulmón debido a unos signos comunes entre todos ellos.
Figura 3. TAC de pulmón y hallazgos

Realizar un TAC de pulmón es una técnica rápida y según las autoridades sanitarias chinas podría ayudar a controlar y tratar a los pacientes mejor y tempranamente.

Figura 4. TAC de pulmón

Los signos áreas de consolidación bilaterales (ambos pulmones) subsegmentales, posteriores y periféricas con opacidades en vidrio esmerilado (en inglés se dice GGO o ground-glass opacity). Hay broncograma aérea en el 80% de los pacientes. Las lesiones son posteriores (89%), periféricas (91%) y en el lóbulo inferior (90%).


A partir de aquí el conteo cambió drásticamente y las cifras que se ofrecieron de golpe se incrementaron, pero no solo por la técnica en sí porque además aún se precisaba de la prueba RT-PCR también, sino por la acumulación de casos no confirmados (así que aparecen de la noche a la mañana 20.000 nuevos casos)
Sea lo que fuere, las explicaciones que, aunque rallaban el ridículo, cuatro días después vuelven a modificar el conteo (según ellos es una redistribución de los pacientes entre acumulados, sospechosos y diagnosticados clínicamente). Eso hizo que las cifras del día 12 Febrero se volvieran a modificar, pero curiosamente se agregaron nuevas al día 16 de Febrero. Nuevamente el sistema se modifica el pasado día 19 con el argumento de haber encontrado una nueva prueba RT-PCR más fiable y que evita los falsos negativos. Entre tantos cambios los números de casos confirmados parecen disminuir con el tiempo.
Este sistema de confinamiento parecía haber dado en el clavo, dado que los contagios iban remitiendo con el tiempo produciendo la llamada crisis del 23 de Febrero de 2020 (es el cruce de la caída de número de casos severos con los casos confirmados) con un total de 80120 casos confirmados (línea azul) junto a la caída del número de casos severos (9126) y una mortalidad de 2592 decesos.

Gráfico 1. Evolución de la epidemia de COVID-19 hasta el 1 de Marzo de 2020

El resto del mundo confirmaba 1402 casos con 28 países afectados, 11 fallecimientos siendo Corea del Sur y Japón seguido de Singapur, irán, Tailandia e Italia con 6 casos.
La epidemia nacida en China salía de las fronteras, impactando prácticamente el mundo hasta que la OMS decidió denominarla Pandemia el pasado 11 de Marzo de 2020.
Entonces en las últimas dos semanas previas a la declaración se multiplicaron por 13 los casos de Covid-19 fuera de China, epicentro del brote. El 12 de Marzo se habían más de 118.000 positivos en 114 países y las muertes ascendían ya a 4.291.
Los países con mayor impacto fuera de China eran Italia, seguida de Corea del Sur.
Las cinco semanas del pánico en el mundo.
A fecha 19 de Abril de 2020, la pandemia lejos aún de remitir continúa impactando a más del 99% de los países del mundo, siendo muy pocos países aún libres de enfermedad. La economía mundial paralizada, excepto la China que apenas hace un par de semanas ha declarado que no presenta ningún nuevo caso de Coronavirus excepto algunos casos importados, por lo que hicieron un gran cambio prohibiendo una gran parte de los vuelos con destino a China y obligando con cuarentenas a cualquier nacional o extranjero en el país.

Gráfico 2. Casos Confirmados por Países

China ha vuelto. Se observa con claridad que las actividades económicas se han relanzado, aunque algunas como las hosteleras aún necesitan de una serie de cambios y que obligan a las personas identificarse mediante un sistema de aplicaciones en la que se asegura que las personas están libres de síntomas o de la enfermedad. Pero ha vuelto, ahora que el resto del mundo sufre una parálisis completa y con un final de la pandemia confuso y largo.
Con cifras en la mano hay 2,3 millones de personas en el mundo confirmadas con test RT-PCT positivos, siendo los países más afectados ahora son EEUU, España, Italia, Francia, etc. (Ver Gráfico precedente del Dashboard by the Center for System Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU).
China ocupa el 7º puesto de la lista con 83796 casos confirmados y una fatalidad de 4636 personas lo que supone un 5,5% de mortalidad en un país con casi 1,400 millones de personas.
Por el contrario, EEUU tiene 734,552 casos (31,5 % de todos los casos en el mundo) pero con total de 38903 fallecidos y una mortalidad de 5,2% en un país de 329 millones (una cuarta parte de China). Hay que recordar que EEUU es el país con mayor número de test realizados con 3,698,534 test. (1,1% de la población). La mortalidad ha alcanzado 13,157 personas solamente en Nueva York que supone casi el 34% de la población americana.
El segundo país con más impacto es España con 194,416 casos, 20,639 fallecidos, lo que hace una mortalidad de 10,6% (doble de EEUU y China) y un impacto enorme dado que la población española es de 47 millones de personas (0,41% población afectada) dado que España supone el 14,28% del total de la población americana. España no dispone de información de número de test realizados (falta de transparencia), pero además es el país con mayor número de sanitarios afectados del mundo (más de 22,000 entre médicos, enfermeras y otros colectivos sanitarios y no sanitarios). En este momento España tiene aún 98,980 casos activos.
El tercer país de la lista es Italia con menos casos confirmados que España (unos casi 20,000 de diferencia menos) pero con mayor mortalidad, siendo de 23,227 personas (13,2%) lo que hace el país con mayor mortalidad seguido de España hasta este momento.


¿QUE HACE TANTA DIFERENCIA ENTRE PAISES EL COVID-19?
Tras el inicio de China con su epidemia, el mayor impacto ha recaído en Europa, sobre todo en países como Italia y España. Todos los países europeos han sido afectados, pero en una cuantía claramente inferior y sobre todo en casos como de mortalidad. A que se debe ello, seguramente porque se ha testado mucho más en el resto de los países. Si en España se hubiera testado el 1.1% de la población correspondería 517,000 test. ¿Pero cuantos se han hecho? La pregunta del millón de euros.
Si uno para a pensar que en China con 1,393 millones de personas solo ha sido afectado con 83,804 casos y 4,636 muertes que se concentran en un área muy específica (97,3% de ellas en Wuhan, Hubei, la provincia de China con casi 60 millones de habitantes). Hubei decidió el confinamiento y encierro total con 581 casos y 17 fallecidos el 22 de Enero de 2020. Tras el cierre total de la economía, transportes, incluyendo la libertad de movimientos, confinando completamente a la población el pasado 2 de febrero en sus hogares, se ordenó a todo el país a un confinamiento riguroso y controlado (vigilado por propios vecinos y la seguridad de los barrios), dado que cada persona no podría moverse solamente sino era solamente para su subsistencia hasta un máximo que duró 45 días, mientras Hubei permaneció cerrada desde el 22 de Enero de 2020 hasta el pasado 25 de marzo (63 días). Aún el levantamiento es progresivo y los comercios son reacios a abrir hasta que la sensación de seguridad sea efectiva.
Quizás esta experiencia en China, tras el SARS de hace 17 años, motivó una gran respuesta de disciplina y organización del país.
Todo lo contrario, a países del mediterráneo como Italia y España (Francia menos), con unas características culturales tan diferentes del resto del norte de Europa, donde la gente vive socialmente en la calle y menos en sus casas. El clima, el hábito gastronómico de comer fuera de casa son factores diferenciales.
Unos factores que se vieron envueltos desde un principio debido a la negación de la verdad que acontecía fuera, dado que china es un país de la lejana Asia. Nadie, ni siquiera los Gobiernos tenían la visión de una potencial epidemia. Se desestimaron medidas incluso de contención cuando los primeros casos ya estaban fuera de china. Se dijo por activa y pasiva que la epidemia de Wuhan era solo alrededor de china y se veía como imposible que llegara a nuestras fronteras conociendo que el mundo está mucho más cerca de lo que pensamos.
Incluso cuando el 31 de Enero la OMS elevó el estado de Alerta de Emergencia de Salud publica de preocupación internacional (PHEIC o Public Health Emergency of International Concern). Esta alarma de la OMS (a pesar de los muchos errores internos que provocó una decisión tardía) insta a todas las naciones a poner medidas de alarma y control, sugiriendo planes para tomar las decisiones de una respuesta coordinada internacional que requiere una inmediata acción. Al menos un miembro del Comité de Emergencia debe ser un experto nominado por el estado dentro de cuyo territorio surja el evento.
Aún en la mayoría de los países de Europa (excepto algunos como Alemania) hicieron caso omiso a los llamamientos. Los primeros países que pusieron barreras en cuanto a la comunicación aérea fueron viniendo de las aerolíneas europeas, como KLM, Airfrance y sucesivamente otras con controles aeroportuarios.
Si bien es cierto que el impacto ha sido generalizado, gradualmente ha ido afectando a aquellos países donde no hubo restricciones y a su vez a los países que han sido correspondientes llegando a América central y Sur América.
El caso extremo ocurrió con los EEUU, los cuales cerraron los puertos y aeropuertos para aquellos vuelos procedentes de China inicialmente los procedentes de Wuhan y la provincia de cualquier lugar de china.
Podríamos decir, en resumen:
• China actuó de inmediato y cerró la puerta a 60 millones de personas controlando a el 97.3% de las infecciones en un rango muy vigilado.
• El peor impacto Europa y las regiones mediterráneas que actuaron tarde, pero sobre todo España que actuó incluso más tarde que Italia tras el brote lo que se ha traducido en mayor mortalidad, dado que el número de test poblacional
• Los países del Norte de Europa, entre ellos Alemania, tenían preparado el impacto y desarrollaron eficazmente el control de test a la población muy al principio.
• EEUU no se libró del impacto, pero hay que considerar que había preparado el escenario y sobre todo fue eficaz controlando y realizando test masivos (1,1% de la población).

ACCESO DEL VIRUS AL APARATO RESPIRATORIO
Figura 6.

El SARS-CoV-2 (Coronavirus) entra fundamentalmente por vía respiratoria a través de las microgotas (droplets) e impactan en la mucosa nasal, nasofaríngea (azul), en la orofaringe (verde) pudiendo llegar a la laringofaringe (violeta) y de ahí al árbol traqueobronquial por colonización. El virus entra, pero no está activo. El virus solo se activa e infecta cuando suelta el anillo de ácido ribonucleico y penetra en otras células replicándose de esa manera, dado que este virus no tiene capacidad de reproducirse por sí solo. Pero lo curioso es que para entrar en las células necesita una proteína muy especial que sería la llave de entrada. El COVID-19 parece transmitirse más fácilmente que el SARS. Una posible explicación es que la cantidad de virus, o carga viral, parece ser mayor en la nariz y la garganta de las personas con COVID-19 poco después de que se desarrollan los síntomas.

ACE en inglés o ECA en Español: Enzima convertidora de la Angiotensina

Figura 5. EL SRAA (SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA)

El SRAA (sistema renina angiotensina aldosterona) es un sistema de hormonas que modulan la presión arterial y el balance de electrolitos en el cuerpo humano, así como la resistencia sistémica vascular que depende del tono vascular. La palabra angiotensina significa “tensión del vaso arterial”.

Figura 7. Balanza

Quiere decir que a mayor tono vascular hay mayor resistencia vascular o vasoconstricción, la presión arterial se elevaría a rango de hipertensión lo que complicaría las células endoteliales generando un proceso inflamatorio que con los años degeneraría en variados grados de esclerosis.

La renina es una enzima que se produce en el riñón y que convierte el Angiotensinógeno procedente del hígado en la Angiotensina I (reviste de gran importancia clínica puesto que es un indicador de la actividad de la renina). La determinación de Angiotensina I es una prueba válida para pacientes con sospecha de hipertensión renovascular o tras cirugía renal. La renina se produce por la disminución de la presión arterial intrarrenal (por ejemplo, en personas con hipotensión arterial o por disminución del sodio en la mácula densa (una zona especial de las células renales sensibles al contenido iónico y volumen de agua del líquido que fluye por el túbulo contorneado distal). La renina responde activando la gestión de angiotensina I con la idea de acelerar la escala de respuestas para aumentar la presión arterial (compensación).
Esta angiotensina I necesita de otra enzima llamada ACE o ECA o enzima convertidora de la angiotensina I en angiotensina II. EL ACE o ECA se produce en la superficie endotelial del riñón y en el pulmón. Resulta de especial relevancia dado que la angiotensina II incrementa la acción vasoconstrictora. El método de conversión para nosotros aquí no tiene importancia, pero si su resultado.
La angiotensina II actúa como una hormona endocrina (secreción interna), se libera de manera autocrina (afecta a la misma célula que creo la sustancia) y paracrina infiriendo una comunicación celular por secreción química en dirección a receptores específicos como los receptores de la Angiotensina I (AT1r) y de la Angiotensina 2 (AT2r) situados a nivel de las membranas celulares y vasculares generando vasoconstricción e hipertensión. Se elevaría el brazo de la balanza de la derecha.
Pero no solo eso, además inducirán inflamación, fibrosis y proliferación celular con el tiempo.

Figura 8. ACE y ACE2

Pero la Angiotensina II (Angio II), también por liberación paracrina incrementa la acción de la aldosterona junto a la secreción de ADH u Hormona antidiurética conduciendo ambas junto a la acción endocrina a la retención de sodio renal y de líquidos. Que en su caso induce hipertensión arterial.

Los cininógenos son proteínas precursoras de las cininas, polipéptidos biológicamente activos involucrados en la coagulación de la sangre, la vasodilatación, la contracción del músculo liso, la regulación inflamatoria y la regulación de los sistemas cardiovascular y renal.
El sistema calicreína-cinina o sencillamente sistema cinina es un sistema poco definido de proteínas sanguíneas de importancia en las inflamaciones, el control de la presión sanguínea, la coagulación y el dolor.
El cininógeno a partir de la enzima calicreína (que se sintetiza en las células como un precursor) produce bradicinina o bradiquinina que es un potente vasodilatador que actúa por medio de la secreción de prostaciclinas (sintetizada por las células del endotelio vascular y los mastocitos o células del sistema inmunitario que liberan histamina y reacción inflamatoria y/o alérgica)
Las prostaciclinas actúan principalmente previniendo la formación y agregación plaquetarias en relación con la coagulación de la sangre. Es también un vasodilatador eficaz. El Epoprostenol es una prostaglandina que actúa relajando los vasos sanguíneos y aumentando el suministro de sangre a los pulmones, reduciendo la carga de trabajo del corazón por lo que es de indicación en la hipertensión pulmonar crónica. Además, ha sido usado junto a óxido nítrico en el ARDS (Distrés respiratorio agudo). Actualmente se indica Epoprostenol nebulizado continuamente en el COVID-19. El Epoprostenol se usa también de manera aislada o en unión a la heparina para mantener la permeabilidad de los circuitos de técnicas continuas de reemplazo renal, al inhibir de forma efectiva y reversible la agregación plaquetaria al producir el descenso de los receptores de fibrinógeno en la plaqueta.

Figura 9. Víbora lanceada brasileña

Estas bradiquininas producen contracción del músculo liso no vascular, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y está relacionado con el dolor. Su función es la de causar vasodilatación (el brazo izquierdo de la balanza), y en relación del descubrimiento de un factor de potenciación de la bradiquinina en un veneno de la serpiente Bothrops jararaca o víbora lanceada brasileña (Figura 9), los científicos de Squibb desarrollaron el primero de una generación de fármacos inhibidores de la ECA (IECA) que evitan el paso de angiotensina I a angiotensina II, denominado “captopril” marca registrada Capoten©. Estos IECA a su vez por el efecto de la bradiquinina a nivel de los mastocitos, es la causa de la tos seca en algunos pacientes, los cuáles este síntoma no desaparecía hasta que se retiraba el medicamento.
A partir del captopril, una larga lista de fármacos de inhibición ECA se sumaron a la lista como el ramipril, lisinopril, enalapril, etc. La especificidad y menor efectos secundarios han hecho de estos fármacos idóneos en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca.
Estas bradiquininas a través de la enzima ACE o ECA a su vez las convertía en péptidos inactivos.

 

 

Figura 10. Sobre ACE2 y Angiotensina 1-7

Pero si nos fijamos bien en la Figura 10, la angiotensina II a través del ACE2 o ECA2 o enzima 2 de la convertasa de la angiotensina II produce Angio 1-7 que es un vasodilatador además de “vaso protección” a nivel de los receptores Mas (MasR).
Estos receptores MasR inducen neuro protección, anti-inflamación, disminución de los ROS (radicales de óxido libre) e incremento del flujo cerebral en el cerebro por lo que tienen una actividad neuro protectora y al parecer incluso disminuyendo el riesgo de demencia.


¿Qué es el ACE2?
ACE2 o ECA2 o enzima 2 de la convertasa de la angiotensina II es una enzima unida a la superficie externa (membranas celulares) de las células en los pulmones, arterias, corazón, riñones e intestinos. La versión humana de la enzima se la refiere en la literatura médica como hACE2. Debemos considerar a esta enzima como protectora
Bien, pues esta metaloenzima (por la razón que contiene ZINC) se encuentra ubicada en la superficie de las células endoteliales y en otras células también. El ACE2 está presente en la mayoría de los órganos: unido a la membrana celular de células alveolares principalmente pulmonares (neumocitos tipo II), enterocitos del intestino delgado, células endoteliales arteriales y venosas y células de músculo liso arterial en la mayoría de los órganos.
ACE2 o ECA2 es la contrabalanza del ACE o ECA. Actúa como un recopilador de aminoácidos y cortador de péptidos (moléculas formadas por la unión de varios aminoácidos mediante unos enlaces peptídicos). Quiere decir une aminoácidos y digiere (peptos) de los enlaces de moléculas.
En la angiotensina II (DRYYIHPF), el ACE2 digiere el enlace F de la angiotensina II modificando la misma en DRYYIHP o angiotensina 1-7 pasando de potente vasoconstrictor (Angio II) a potente vasodilatador y como expliqué antes inductor del MasR.
El papel del ACE2 por lo tanto es doble. Por un lado, deja entrar al virión al interior del epitelio alveolar (se expresa en las células alveolares tipo 2), en vasos sanguíneos, así como renales, lo que explica la lesión pulmonar citotóxica y la respuesta inflamatoria endotelial en los vasos sanguíneos generando inflamación y trombosis. La ACE2 a su vez convierte a la angiotensina II en Angiotensina 1-7 lo que la hace a su vez protectora.
¿Pero qué pasa en el COVID-19?
Se están realizando estudios para ver cómo el nuevo coronavirus se une y entra en las células en comparación con el virus del SARS o SARS-CoV del 2003. Los resultados hasta ahora han sido

variados. También es importante tener en cuenta que la investigación se realizó solo con proteínas y no en el contexto de un virus completo como ahora.
Un estudio reciente en Cell (1) ha confirmado que tanto el SARS-CoV-2 como el SARS-CoV usan el mismo receptor de la célula huésped. También descubrió que, para ambos virus, las proteínas virales utilizadas para la entrada de la célula huésped se unen al receptor con la misma rigidez (afinidad). Otro estudio reciente (2) del pasado día 17 de Marzo en “Cellular & Molecular Immunology” por Tai W, et al. comparó el área específica de la proteína viral responsable de la unión al receptor de la célula huésped. Observó que el sitio de unión al receptor de SARS-CoV-2 se une al receptor de la célula huésped con una afinidad más alta que la del SARS-CoV.
Si el nuevo coronavirus tiene una mayor afinidad de unión por su receptor de células huésped, esto también podría explicar por qué parece propagarse más fácilmente que el virus del SARS de 2003.

Figura 11. Similitud entre las uniones de receptores de dominio (RBD)

Las afinidades entre el SARS-CoV y el SARS-Cov-2 son muy elevadas (96.65%) no siendo así con el MERS o síndrome respiratorio del Medio Oriente en el 2012, producido por el coronavirus MERS-CoV.

Figura 12. Las espigas del coronavirus

Un coronavirus contiene cuatro proteínas estructurales, incluidas las proteínas de espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N).
Las espigas de este coronavirus no se difieren del SARS-CoV de 2003. La glicoproteína del pico (S) del coronavirus, responsable de la unión de la célula huésped y mediadora de la membrana de la célula huésped y la fusión de la membrana viral durante la infección, es clave para el ciclo de vida viral y un objetivo principal para los medicamentos antivirales y las vacunas.
¿Como es posible que las espículas del virus (glicoproteínas) SARS-Cov-2 con los receptores ACE2 sea tan perfecta que incluso las mismas del SARS-CoV?
Al igual que SARS-CoV y MERS-CoV, SARS-CoV-2 también se origina a partir de murciélagos. Este experimento (2) determinó que el virus SARS-CoV-2 se puede unir a través de las espigas al ACE2 del murciélago (bACE2) y el ACE2 del humano (hACE2) significativamente más fuerte que lo hace el SARS-CoV. Esto respalda que el origen viene del murciélago en ambos y además porqué el nuevo virus es mucho más trasmisible. Pero hasta el pasado 17 de Marzo 2020, aún no se conoce quién es el huésped intermediario.
La asociación entre 2019-nCoV y la enfermedad no ha sido verificada por experimentos con animales para cumplir con los postulados de Koch para establecer una relación causal entre un microorganismo y una enfermedad. Por lo tanto, de momento y hasta establecer quien es el animal intermedio que transmitió al ser humano, las investigaciones van en la dirección como bloquear esta puerta de entrada.
Diferentes terapias se han iniciado con el brote en China, usando antivirales (los mismos que parecen podían hacer funcionado en el SARS-CoV, pero estos resultados no han sido los esperados, lo que hace de este SARS-CoV-2 igual coronavirus por procedencia y diferente por como ataca.

Potenciales armas o terapias:
• “ZINC”
• “drogas que bloquen el hACE2” para impedir la unión como el nuevo APN01 (ACE humana-2 o hrsACE2 o “human recombinant soluble ACE2”). En cultivos celulares analizados en el estudio actual, hrsACE2 inhibió la carga de coronavirus en un factor de 1,000-5,000. Además, este estudio (3) demuestra que el SARS-CoV-2 puede infectar directamente los organoides de los vasos sanguíneos y renales humanos pudiendo ser inhibidos por hrsACE2 en las primeras etapas de las infecciones

Figura 13. Mecanismo de escisión, codificación y activación

TMPRSS2 (transmembrana serina proteasa 2) es un gen de codificación de proteínas.
En un pulmón humano adulto normal, ACE2 se expresa principalmente en células epiteliales alveolares tipo II, que pueden servir como reservorio viral (4) (Zhao et al., 2020). Estas células producen tensioactivos que reducen la tensión superficial, evitando así el colapso de los alvéolos y, por lo tanto, son fundamentales para la función de intercambio de gases del pulmón (5). La lesión de estas células podría explicar la grave lesión pulmonar observada en pacientes con COVID-19.
El SARS-CoV-2 utiliza el receptor ACE2 del SARS-CoV para la entrada y la serina proteasa TMPRSS2 para el cebado de la proteína S. Un inhibidor TMPRSS2 aprobado para uso clínico bloqueó la entrada y podría constituir una opción de tratamiento.
El coronavirus SARS de 2003 y el nuevo coronavirus de 2019/20 son activados por TMPRSS2 y, por lo tanto, pueden ser inhibidos por inhibidores de TMPRSS2.
La proteólisis es clave para la entrada de coronavirus. La TMPRSS2 escinde proteolíticamente y activa las glicoproteínas de pico viral que facilitan las fusiones de la membrana celular del virus; Las proteínas de pico se sintetizan y se mantienen en estados de plegamiento intermedios precursores y la proteólisis permite el replegamiento y la liberación de energía necesarios para crear enlaces estables de virus-célula y coalescencia de membrana (Figura 15). Facilita la infección por coronavirus del SARS humano (SARS-CoV) a través de dos mecanismos independientes, la escisión proteolítica de ACE2, que podría promover la absorción viral, y la escisión de la glucoproteína espiga del coronavirus que activa la glucoproteína para la entrada de la célula huésped.

¿Que hay sobre la inmunidad celular?
Se sabe menos sobre la inmunidad de las células T a la infección por el SRAS-CoV, particularmente la inmunidad CD4+ T-helper que podría promover el desarrollo de anticuerpos protectores.
No obstante, Varon J and Marik P, apuntan a que tras la infección el número de CD4+ se reduce drásticamente en los días siguientes de la aparición de los síntomas en pacientes con fallo respiratorio. En datos no publicados se ha observado en algunos pacientes la recuperación en los BAL (Lavado bronco alveolar) la presencia de Pneumocystis jirovecii y carinii, típicos gérmenes que se han observado en pacientes con Virus de la inmunodeficiencia humana.
En un estudio publicado el pasado 16 de marzo de 2020 con un paciente no grave (6) proporciona contribuciones novedosas para la comprensión de la amplitud y la cinética de las respuestas inmunes durante un caso no grave de COVID-19. Este paciente no experimentó complicaciones de insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda, no requirió oxigenación suplementaria y fue dada de alta dentro de una semana de hospitalización, compatible con enfermedad no grave pero sintomática. Se proporcionó evidencia sobre el reclutamiento de poblaciones de células inmunes (ASC, células TFH y células T CD4 + y CD8 + activadas), junto con IgM e IgG Anticuerpos de unión al SARS-CoV-2, en la sangre del paciente antes de la resolución de los síntomas. El estudio indica que se pueden generar respuestas inmunes multifactoriales robustas al virus SARS-CoV-2 y, de manera similar a la enfermedad aviar H7N98, viendo que las respuestas inmunes adaptativas tempranas podrían correlacionarse con mejores resultados clínicos.
En otro estudio revisión sobre ensayos serológicos para el SARS-CoV-2 de la Israel Medical Association Journal del pasado 4 de Abril, se informa que los linfocitos T CD4 + ayudan a garantizar la modulación y coordinación de todos estos procesos para obtener la inhibición de la replicación viral, una disminución de la viremia y, en el mejor de los casos, una restitutio ad integrum al igual que el observado en el SARS y MERS-CoV. Las muestras de sangre periférica mostraron células CDS + y CD4 + reducidas y fenotípicamente hiperactivadas, lo que confirma la actividad masiva, aunque ineficaz, del sistema inmunitario (7).
Por lo tanto, en el SARS-CoV-2, la inmunidad tanto celular como humoral están implicadas dando a entender que esta enfermedad el COVID-19 es sobre todo una enfermedad inmunológica y citotóxica.

Características patológicas:

Figura 14. El campo de batalla. El alveolo y los vasos sanguíneos. Endotelio.

 

La fotografía anterior (Figura 14) es un corte microscópico de varios alveolos normales donde se observan los elementos básicos donde ocurre el proceso de la enfermedad por COVID.
Al ingresar a las células epiteliales alveolares, el SARS-CoV-2 se replica rápidamente y desencadena una fuerte respuesta inmune, lo que resulta en síndromes de tormenta de citoquinas y daño al tejido pulmonar. Los síndromes de tormenta de citoquinas, también conocidos como hipercitoquinasa, son un grupo de trastornos caracterizados por la producción incontrolada de citocinas proinflamatorias y son causas importantes del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la insuficiencia orgánica múltiple.

 

 

Figura 15. Cambios relacionados al infiltrado inflamatorio de los alveolos

Manifestaciones patológicas de tejido pulmonar derecho (A) e izquierdo (B), tejido hepático (C) y tejido cardíaco (D) en un paciente con neumonía grave causada por SARS-CoV-2 ( Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome.

sabe que murió por infección por SARS-CoV-2. (7) Se obtuvieron muestras de biopsia del tejido pulmonar del paciente y se descubrió que las características patológicas de COVID-19 están relacionadas con el SDRA. Por ejemplo, se observó descamación evidente de neumocitos y formación de membrana hialina en el tejido pulmonar, lo que indica SDRA (síndrome de distrés respiratorio del adulto). Además, se observó infiltración inflamatoria mononuclear intersticial en el tejido pulmonar. Se observaron células gigantes multinucleadas con neumocitos agrandados atípicos caracterizados por núcleos grandes, nucléolos prominentes y citoplasma granular anfofílico en los espacios intraalveolares, lo que sugiere cambios virales de tipo citopático. Estas características patológicas de COVID-19 son muy similares a las observadas en la infección por SARS-CoV y MERS-CoV

Pero lo curioso es que aparte de este examen anatomopatológico, solo hay referencia de otros dos más de los más de 83,000 casos en China. Hasta hoy apenas hay documentación. Se conoce que al menos hay otros 50 estudios anatomopatológicos, pero de los que no hay aún información publicada.
Medicina tradicional China
La glicirricina, un componente activo de las raíces de regaliz utilizadas en la medicina china podría inhibir eficazmente la replicación in vitro del CoV asociado al SARS [8]. Recientemente, se predijo que la glicirricina tenía la capacidad de unirse a ACE2 con posibles efectos anti-COVID-19 [9]. Hesperetin, una conocida medicina tradicional china, es un flavonoide predominante natural que se encuentra en los cítricos. Hesperetin suprime de forma dependiente de la dosis la actividad de escisión de la proteasa tipo 3C (3CLpro) de SARS-CoV en ensayos sin células y basados en células [10]. También se informó que Hesperetin tiene el potencial de inhibir ACE2 y, por lo tanto, bloquear la infección con SARS-CoV-2 [10]. La baicalina, otra medicina herbal tradicional china, es una flavona aislada de Scutellaria baicalensis. Se ha demostrado que la baicalina tiene actividad antiviral contra 10 aislamientos clínicos de SARS-CoV mediante pruebas de neutralización [11]. Además, la quercetina es una flavona vegetal que se usa ampliamente en la medicina tradicional china y la medicina botánica. Se informó que la quercetina ejerce efectos antivirales al inhibir el 3CLpro de SARS-CoV [12] y bloquear la entrada de SARS-CoV en las células huésped [13]. Por lo tanto, estos estudios sugieren que la medicina china también juega un papel clave en la prevención y el tratamiento de la neumonía por COVID-19 (14)

CONCLUSIONES
La teoría que en los últimos días ha venido dándose a raíz de un potencial fallo de seguridad del Laboratorio de Virología de Wuhan apareció tras varios artículos en la prensa entre ellas las del Profesor Luc Montagnier (Premio Novel de Medicina en 2008) que en unas declaraciones dijo que el SARS-CoV-2 es un virus manipulado que fue liberado accidentalmente de un laboratorio en Wuhan, China. Se dice que los investigadores chinos han usado coronavirus en su trabajo para desarrollar una vacuna contra el SIDA. Se cree que se han encontrado fragmentos de ADN del VIH en el genoma del SARS-CoV-2.
El Profesor Montagnier fue el codescubridor del Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) junto al profesor Robert Gallo. Durante los últimos años ha estado envuelto en varias polémicas incluyendo dos controvertidos estudios, uno sobre las ondas electromagnéticas emitidas por el DNA y otra de los beneficios de la Papaya en el SIDA y la enfermedad de Parkinson muy criticadas.
Las pruebas en las que haya trazas de VIH-1 en el genoma del SARS-CoV-2 es bastante improbable debido a que el Virus VIH es un retrovirus y con una expresión DNA por el mismo y no RNA del SARS-CoV-2. Si no se puede encontrar fragmentos de la última secuencia dentro de la secuencia anterior, investigadores concluyen que no existe ninguna parte del VIH en el SARS-CoV-2.
El COVID-19 pude afectar tanto al sistema inmune innato o humoral (macrófagos, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, basófilo y células NK, etc., que se usan para eliminar patógenos, o también al sistema inmune adaptativo o celular o Linfocitos B y T (de este hay dos tipos T citotóxico y T helper o colaborador que activa a su vez a los Linfocitos B para generar anticuerpos específicos).

Sin embargo el SARS-COV-2 el 80% de los casos la respuesta del sistema inmunitario es efectivo y por eso hay personas asintomáticas y /o con leves síntomas.
La base de una teoría conspirativa resulta muy atractiva, pero no hay evidencia científica hasta ahora para creerlo, aunque sea extremadamente increíble que el virus SARS-CoV-2 se puede unir a través de las espigas al ACE2 del murciélago (bACE2) y el ACE2 del humano (hACE2) significativamente más fuerte que lo hace el SARS-CoV. La evolución de la madre naturaleza puede darnos estas sorpresas.
No obstante, aún no está claro el huésped intermedio, aunque ya se apunta al Pangolín, un oso hormiguero escamoso mamífero, cuya escamas y carne es muy apreciada en China (sabiendo que es un animal protegido por la ley en China)
Hay multitud de estudios en marcha de los cuales el nuevo APN01 (ACE humana-2 o hrsACE2 o “human recombinant soluble ACE2” puede tener en este momento bastante futuro, así como los inhibidores de TMPRSS2 (transmembrana serina proteasa 2) que inhibiría la codificación de proteínas en el ACE2.
La ausencia de estudios anatomopatológicos está interfiriendo en la obtención de una gran cantidad de información detallada de la enfermedad. Se precisan de mayores estudios para destacar los cambios a nivel alveolar (como enfermedad inflamatoria autónoma) dado que los pocos que se obtiene información hablan de cambios sugieren SDRA o ARDS (síndrome del distrés respiratorio agudo) que también pueden verse como secundarios (no primarios) en relación a la ventilación mecánica o a infecciones sobreañadidas o nosocomiales.
El COVID-19 es una enfermedad emergente y que genera tal cantidad de información que es muy difícil estar totalmente al día.
Disclamer conflic of interest: El autor no tiene ningún conflicto de interés

BIBLIOGRAFÍA
1.- Cell 180, 281–292, April 16, 2020
2.- Tai, W., He, L., Zhang, X. et al. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell Mol Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41423-020-0400-4
3.- Monteil et al, Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell: DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.004
4.- Zhao, Y., Zhao, Z., Wang, Y., Zhou, Y., Ma, Y., and Zuo, W. (2020). Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv, 2020.2001.2026.919985.
5.- Dobbs, L.G. (1989). Pulmonary surfactant. Annu Rev Med 40, 431-446.
6.- Thevarajan, I., Nguyen, T.H.O., Koutsakos, M. et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat Med 26, 453–455 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2
7.- Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020 Feb 18

8.- Cinatl J, Morgenstern B, Bauer G, Chandra P, Rabenau H, Doerr HW. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. Lancet. 2003;361:2045–2046
9.- Chen H, Du Q. Potential natural compounds for preventing 2019-nCoV infection. Preprints. 2020
10.- Lin CW, Tsai FJ, Tsai CH, Lai CC, Wan L, Ho TY. Anti-SARS coronavirus 3C-like protease effects of Isatis indigotica root and plant-derived phenolic compounds. Antiviral Res. 2005;68:36–42.
11.- Chen F, Chan KH, Jiang Y, Kao RY, Lu HT, Fan KW. In vitro susceptibility of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to selected antiviral compounds. J Clin Virol. 2004;31:69–75
12.- Chen L, Li J, Luo C, Liu H, Xu W, Chen G. Binding interaction of quercetin-3-β-galactoside and its synthetic derivatives with SARS-CoV 3CL(pro): structure–activity relationship studies reveal salient pharmacophore features. Bioorg Med Chem. 2006;14:8295–8306.
13.- Yi L, Li Z, Yuan K, Qu X, Chen J, Wang G. Small molecules blocking the entry of severe acute respiratory syndrome coronavirus into host cells. J Virol. 2004;78:11334–11339
14.- Li H, Liu SM, Yu XH, Tang SL, Tang CK. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspectives. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 29:105951. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105951. Epub ahead of print. PMID: 32234466; PMCID: PMC7139247.

Citation: Herrero S. Actualidad en COVID-19. The Journal of Pearls in Critical Care, Journal P CC. 2020 (1) Pag: 1-21 http://www.thejournalcritical.care (https://wp.me/p19kQl-Lt)

The Journal of Pearls in Critical Care (JPCC)

Herrero-Varon's MD Editors. Changchun (Jilin, China) and Houston (TX, USA). Language EN/ES 2011-2020

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